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奥希替尼现在在国内购买的到吗?

2019-05-21 10:56:29 来源:一月你好有效公司
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GFR不可逆抑制剂奥希替尼研发简介


奥希替尼是第三代EGFR-TK抑制剂,由阿斯利康开发,于2015年11月13日获得FDA批准上市,是一种用于*非小*肺癌(NSCLC)的口服靶向药!本文分别以*靶点、先导化合物的发现、先导化合物的优化等方面简要介绍该药的开发历程。


EGFR(表皮生长因子受体)








 EGFR信号通路


配体诱导*的酪氨酸激酶受体,如表皮生长因子受体(EGFR),能够**内下游信号通路,从而促进*分裂*。EFGR活性突变(AMs)是非小*肺癌的常见驱动基因,其主要发生在EGFR基因的18/19/20/21外显子,导致EGFR即使在缺失配体的情况下也处于*状态,使得下游信号通路持续处于超活化状态,引起*的恶性*(肿瘤),因此,抑制不正常的EGFR信号通路,是*肿瘤的策略之一。








 吉非替尼与EFGR结合示意图


第一代EGFR抑制剂,如吉非替尼以及埃罗替尼,*上约有70%的*有明显*应答反应,表现为肿瘤明显缩小,据此可知,EGFR是一个非常有效的作用靶点,但在10-16个月的*后,会产生耐药性,有近2/3的*产生了二次获得性变异T790M (EFGR受体蛋白中的一个苏氨酸变异为蛋氨酸)。通过分析T790M变异后的EGFR蛋白单晶衍射结构,发现突变位置处于结合位点的“入口处”,使得吉非替尼与受体相互作用减弱,产生耐药性问题。








 第二代EGFR抑制剂


通过分析上述产生耐药性的原因,*化学家们在吉非替尼/埃罗替尼的基础上开发出了新一代的EGFR抑制剂, 也称之为第二代EGFR-TKI!与第一代所不同的是,第二代化合物大多数采用了不可逆的共价键结合形式,比较成功典例如Afatinib、Dacomitinib,被FDA批准用于双突变的非小*肺癌*。虽然上述*能够克服耐药性问题,但是此类化合物也能对野生型的EFGR产生效用,存在较为严重的*依赖性副作用,如皮疹和腹泻,因此大大限制了其*应用。








本质上,第一代EGFR抑制剂,也会与野生型的EGFR结合,但相对于突变型EGFR,其结合能力要弱很多,而第二代抑制剂对野生型和突变型的EGFR无选择性,导致副作用的产生。在第一代和第二代EGFR-TKI的基础上,人们一直在努力探索新的化合物,即选择性与双突变以及单突变后的EFGR结合,而不影响野生型EGFR!


先导化合物的发现


DM与WT的选择性问题








 苏氨酸与蛋氨酸


分析双突变EGFR蛋白的结构,发现位于结合位点入口处的“守门员”残基由苏氨酸变异为蛋氨酸,这两个氨基酸残基的疏水性存在差异,蛋氨酸相比苏氨酸亲脂性更佳,从理论上讲,通过调整小分子化合物的疏水性,实现选择性的抑制双突变EGFR,而对野生型的EGFR不产生影响或存在相对较小的影响!


基于上述分析结果,阿斯利康启动了前期的化合物筛选的工作!一部分化合物来自于外包公司,另外一部分则来源于阿斯利康公司内部的化合物库,经过初步的筛选,发现不可逆的EGFR抑制剂对两种EGFR都具有很好的活性(DM、WT),而可逆抑制剂表现出对突变型EGFR更好的活性,尤其是来自于阿斯利康内部的几个化合物,显示出了非常好的选择性(具体的化合物库并未披露)!








先导化合物的发现


以上的分析结果非常具有启发性,通过进一步的筛选,得到含有吲哚基团的化合物1(图5),表现出非常好的选择性,DM/WT值为88,但是该化合物在*测试中活性降低了近90倍,分析其原因,可能是*中高浓度的ATP与EGFR结合导致化合物1与EGFR的结合能力降低,对此问题,可采用不可逆的共价键结合方式,提高化合物与酶的结合能力,而保持其对DM型EGFR的活性。








不可逆抑制剂的探索


分子对接分析化合物1与双突变EGFR蛋白的相互合作用关系,发现化合物1结构中的嘧啶环与甲硫氨酸残基(M793)形成氢键,而氯原子则指向结合位点入口处的“守门员”甲硫氨酸残基(M790),苯胺的间位则指向半胱氨酸残基(C797),以上结果也应证了先前的假设。因为半胱氨酸的巯基是进行共价结合*设计的理想结合位置,因此优先对苯胺间位进行优化,比对各种不同的活性取代基后,选用丙烯酰胺,得到一个比较理想的化合物2,同时,苯胺的邻位取代系列中,发现甲氧基与氢取代相比,活性增强了8倍,但选择性下降了近一半。总体上讲,化合物3相比化合物1,*活性增强了有35倍之多,选择性有所下降。


成药性的优化














对“顶部”、丙烯酰胺以及嘧啶五位的修饰(IC50:µM,为*测试)


不管是化合物2还是3,亲脂性太强,这会为后续的开发带来问题。在优化时,首先选择了将“顶部取代基”的吲哚进行替换,得到化合物4,相比化合物3,其选择性大大提高,但活性有所下降,亲脂性得到一定的改善。同时,丙烯酰胺部分也进行了一些修饰,引入碱性基团,如二甲基胺(化合物5),亲脂性改善,选择性和活性略有降低。嘧啶环5位的修饰(甲基、氢原子以及氯原子取代)则发现,氯原子对化合物的亲脂性有非常大的影响,而且对于提高DM/WT的选择性很重要,可能是因为氯原子与“守门员”蛋氨酸残基相互作用更有效的原因。通过*实验和部分人体*试验后,得出表2的数据,因此选择化合物5作为先导化合物,进行进一步的优化。


先导化合物优化








苯胺对位哌嗪取代(IC50:µM)


为进一步提高活性以及选择性,研究者设计了一系列苯胺对位哌嗪取代的化合物,同时也对“顶部取代”进行了筛选,发现加入哌嗪基团后,活性和选择性得到了明显提高(6&7),因此,苯胺的对位哌嗪取代是一个非常值得深入拓展的修饰部位。在对哌嗪基团修饰的修饰中,采用了三种不同的方式,哌嗪酰胺化、开环以及环系大小的置换,这三种策略都是*化学中经典的修饰方法,虽然从化学结构上变动不大,但是会对化合物的生物效用产生非常明显的作用。


哌嗪修饰


对哌嗪基团的修饰得到上述若干化合物具有较好的活性,在进行相关副作用评估以及药代动力学测试时,发现化合物9表现更好,在后续的*试验中也表现更佳,因此选择化合物9 (AZD9291)作为备选*,进入到下一阶段的*试验研究。


*数据


化合物AZD9291于2013年5月首次开始用于*试验,基于*前的研究结论,采用20 mg,每日一次的**,第一位*是一名来自韩国的亚裔57岁女的,于2011年被诊断为四期EGFR非小*肺癌,经化合物9的*后,肿瘤缩小了39.7%。第二位*是一名来自英国的57岁白人女的,于2010年被诊断为四期肺腺癌,经由化合物9的*后,肿瘤缩小了38%,*得到了明显的改善,在长达9个月的*中,两位*都保持对化合物9的持续应答反应,而且未观察到明显的血糖异常现象!在*递增试验中,80 mg每日一次的*表现出最大的肿瘤抑制活性,并显示对脑转移癌的潜在活性,并且相关副作用效果最小,因此最终采用80 mg的单日一次的**。基于上述一期*的研究结果,2014年4月,FDA授予AZD9291“突破性疗法”!


药代动力学数据


AZD9291药代动力学参数在健康受试者和NSCLC*中进行了鉴定。依据群体药代动力学分析,血浆表观*率为14.2 L/h,表观分布容积为986 L,终末半衰期约为48 h。在20至240 mg的*范围内,AZD9291的AUC和Cmax与*成正比,每日一次口服,15天后达到稳态,暴露/蓄积量约为3倍,口服后,血浆峰浓度在6 h后达到,目前还未有可靠的生物利用度数据。


代谢研究表明,其主要通过肝脏CYP3A4和CYP3A5酶代谢,体外研究显示,AZD9291是一种CYP3A4/5的竞争性抑制剂,未观察到明显的肝肾功能损伤作用。AZD9291主要通过粪便排出(67.8%),原型药约占1.2%左右,其次为尿液(14.2%),原型药约占0.8%左右,未观察到明显的肝肾功能损伤作用。


副作用


AZD9291的不良反应主要表现在消化系用和皮肤类疾病上,如腹泻、皮疹、恶心等。


审批


由于AZD9291良好的*效果,2015年11月,经FDA快速审批通道获得了上市许可,以通用名Osimertinib以及商品名Tagrisso进入北美市场,2016年2月,AZD9291获得了欧盟的上市许可,正式进入欧盟市场,2017年3月24日获得CFDA上市许可,不过在用药之前需要进行基因检测,确定突变类型。


参考文献:


1、Finlay M R, Anderton M, AshtonS, et al. Discovery of a potent and selective EGFR inhibitor (AZD9291) of bothsensitizing and T790M resistance mutations that spares the wild type form ofthe receptor[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57(20):8249.


2、Ward R A, Anderton M J, AshtonS, et al. Structure- and reactivity-based development of covalent inhibitors ofthe activating and gatekeeper mutant forms of the epidermal growth factorreceptor (EGFR).[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56(17):7025-7048.


3、Ward R A, Finlay M R V.8.01–Medicinal Chemistry Case History: Osimertinib (AZD9291)[J].Comprehensive Medicinal Chemistry III, 2017:1-32.


4、“泰瑞沙”使用说明书


奥希替尼新适应症获FDA批准 2020年全球销售额有望达20亿美元








这些年,传统的化疗模式已经进入了一个平台期,尤其对于晚期NSCLC,化疗的有效率一直保持在30%-40%,MST约11个月左右。自全球首个用于肿瘤的小分子靶向*伊马替尼上市以来,由于其具有疗效好、副作用低、可以口服等优点,在市场上取得了巨大的成功。在吉非替尼、厄洛替尼等小分子络氨酸激酶抑制剂相继被批准上市以后,非小*肺癌有效率提高至70%,逐渐取代了化疗*的统治地位。不同肿瘤的靶向*也取得了不小的进展,目前已上市的大部分分子靶向抗肿瘤*均是以PTK为靶标的蛋白酪氨酸激酶抑制剂(TKI),与肿瘤相关的受体型酪氨酸激酶(RPTK)包括表皮生长因子受体(EGFR)家族、血小板衍化生长因子受体(PDGFR)家族、*内皮*生长因子受体(VEGFR)家族、胰岛素受体(InsulinR)家族、成纤维*生长因子受体(FGFR)家族、肝*生长因子受体(HGFR)家族、RET家族及白*酪氨酸激酶(LTK)家族。


随着这些*的上市,小分子络氨酸酶抑制剂相对于化疗*的市场优势也逐渐凸显出来。由表1显示,2008-2014年,化疗*的市场一直保持一定的增速,而2014年却是个重要的拐点,用药格局发生了改变,化疗*市场在2014之后开始大幅下跌并进入平台期,与此同时,靶向*TKI市场在2014年之后以每年15%以上的复合增长率增长,2015年比2014年增加了60亿美元。








奥希替尼首个适应症在美国、欧洲、中国获批,


在主要市场打开局面


2015年11月,奥希替尼获FDA加速批准上市,从*试验到上市许可仅历时两年半,是阿斯利康史上研发速度最快的新药项目。加速审批是基于AURA和AURA2的数据,由加速审批转为正式批准是基于AURA3的数据。首个适应症为“T790M突变的非小*肺癌”,在美国审批的具体过程见表2。2016年2月2日奥希替尼在欧洲获得有条件上市,后经欧洲*管理局人用医药产品委员会(CHMP)考虑,该*的获益大于风险,而且副作用在同类*中可以接受,于2017年4月24日转为正式批准。幸运的是,奥希替尼的上市申请正赶上中国的医药改革大潮,药监局先后出台一系列支持创新药审批的有利政策促使奥希替尼驶入快车道,2017年3月,基于AURA17的数据,靶向T790M突变的非小*肺癌新药泰瑞莎(奥希替尼,AZD9291)获得CFDA批准上市。由于高达30%-40%的亚洲NSCLC*在确诊时携带EGFR突变,奥希替尼在中国的市场前景比较乐观,据阿斯利康肿瘤事业部肺癌领域负责人朱家康女士透露,奥希替尼在中国获批上市的9个月内销售额已经突破5亿元。全球销售额更是在2017年达到接近10亿美元,在美国、欧洲、中国这些主要市场开始打开局面。








新适应症获FDA批准,进军一线*


2017年9月28日,NCCN肿瘤学*实践指南进行了更新,奥希替尼用于EGFRm晚期非小*肺癌一线*方案被列入指南,但该适应症在当时还未被FDA批准。2017年12月18日,阿斯利康宣布,美国FDA已接受奥希替尼的补充新药申请(sNDA),内容为用于*系统(CNS)转移,EGFR突变阳性(外显子19缺失或外显子21突变)的NSCLC一线*。这是阿斯利康针对奥希替尼在美国提交的第二个适应症,在美国被授予突破性疗法资格并获得优先审评。该适应症申请是基于III期*FLAURA数据,FLAURA试验设计的亮点在于将奥希替尼和一线标准*(SoC,厄洛替尼或吉非替尼)做头对头对比研究,其结果在2017年的ESMO上公开,奥希替尼以PFS(18.9个月VS 10.2个月)的绝对优势碾压一线标准*(SoC,厄洛替尼或吉非替尼),但总生存期数据在当时尚未成熟。随后,2018年4月11日在日内瓦举行的欧洲肺癌大会(ELCC2018)上,FLAURA数据再次刷新,激动人心的是OS的中期分析结果显示,奥希替尼的死亡风险降低42%,结果支持PFS获益向OS获益的转变。关键指标及数据见表3。鉴于以上,美国在2018年4月率先批准了该适应症,欧洲、日本均接受了该适应症的上市申请,预计阿斯利康在2018年下半年会向中国提交申请。








辅助*III期研究启动,其他适应症进入II期*


目前,奥希替尼规格为 40 mg和80 mg,作为片剂每日一次口服的*已被60多个国家批准,包括美国,欧洲,日本和中国。在吉非替尼应用在早期肺癌辅助*的三期*研究获得成功之后,奥希替尼也在辅助*这一块做了布局,目前,此项研究正在进行。ADAURA是一项III期、双盲、随机、安慰剂对照的多中心研究,比较了奥希替尼与安慰剂用于术后 IB-IIIA期EGFR 阳性(Ex19Del和L858R)非小*肺癌的疗效,该试验预计在2021年11月完成,预计2022年会向美国、欧洲、日本、中国提出上市申请。由于靶向单药*有效率较低且容易耐药,奥希替尼开展了与其他靶向药联合*的*试验。开发过程需要考虑关键的问题是“虽然联合*可以提高疗效,但亦可能产生*叠加导致副作用较大等问题

联系方式: 张小帅; 0 - 17161071113; 17161071113; 3427807829@qq.com

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