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3922劳拉替尼在国内可以买到吗?

2019-05-25 16:43:25 来源:梦想家有限公司
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ALK第3代抑制剂PF06463922
PF06463922是辉瑞公司生产的克唑替尼2代产品,在总的ALK抑制剂中划分到第3代。现在ALK的用*案为克唑替尼--AP26113,CH5424802,LDK378--PF06463922。3922的作用力为克唑替尼的40倍,是AP26113的6倍。3922能抑制克唑替尼耐药之后的9种突变,AP只能抑制剂2种,CH能抑制3种,LDK378能抑制4种,但AP和LDK378是姐妹药,结构、作用*基本相同。3922采用全新的大环结构,作用*和效果大幅增加。
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3922还可以抑制ros1靶点,其作用力是alk的3倍,是目前ros1的2代药。
3922 应该是目前最广谱及活性最高的ALK/ROS抑制剂。它是微碱性,*性稍高一些。它的肠吸收率高,即使肠溶也应不错。肠溶的副反应会小一些。*肠溶都可以,空腹服用。
1.PF06463922的起始*有脑转的从25mg吃起,没有脑转的从20mg吃起,如果无效的话,每10mg*递增。
2.PF06463922对脑转的控制能力很强,25mg*足以入脑。
3.PF06463922有心脏*,试验组有2人因心脏*不能吃更高的*。辅酶Q10每天要服用,建议密切关注QTC时间,超过450ms要引起注意。
4.PF06463922会引起间质性肺炎,服用初期不要一下使用高*。
5.PF06463922可能和克唑替尼有同样的肝脏*,水飞蓟建议服用,密切检测肝功能。
6.试验组第一号病人是克唑替尼耐药后吃LDK378,LDK378耐药后服用3922,每天25mg,目前效果很好。 










据辉瑞方面透露,今年2月份向FDA提出的一款肺癌新药--劳拉替尼(Lorlatinib)的上市申请将在近期揭晓结果。该*是辉瑞开发的又一款靶向ALK的潜在重磅肺癌*,早在去年4月份就获得了FDA的突破性疗法认证,在今年2月还成功获得了FDA的优先审评资格。


近日,辉瑞又报道了劳拉替尼(Lorlatinib)的GMP合成工艺开发,诸多看点,下面让我们一起来先睹为快。


辉瑞肺癌新药劳拉替尼有望近期上市


图一 劳拉替尼(Lorlatinib)结构式


我们知道,肺癌是影响人类健康的首大癌症疾病,其中,非小*肺癌(NSCLC)又占肺癌发病总数的85%。ALK阳性肺癌是非小*肺癌中重要的一类,约占3%-5%。因此,近年来很多*开发人员和企业都在针对ALK这一重要靶点开发*,也取得了很大的进展。


目前,美国FDA已经批准克唑替尼、艾乐替尼、色瑞替尼以及Brigatinib等多个*用于ALK阳性非小*肺癌*的*。克唑替尼(crizotinib)是全球首个上市的针对ALK突变的肺癌靶向*,该*的上市极大地改变了ALK阳性晚期NSCLC的*状况,*有效率高达75%。据悉,克唑替尼是肿瘤*研发史上最快速的*之一,2011年在美国上市后引起轰动,在靶向*开发中也堪称典范。


最近几年,又不断有多个疗效好、*低的新型ALK抑制剂相继获批,比如Ceritinib、Alectinib、Brigatinib。像艾乐替尼(Alectinib)的*有效率已经达到了82%,可见靶向ALK进行*这一疗法的可靠性。但由于非小*肺癌(NSCLC)不断出现新的耐药性,研发人员一直没有停止过对新型ALK抑制剂的开发。


劳拉替尼(Lorlatinib)就是辉瑞开发的一款新型抗耐药的新型ALK抑制剂,其对克唑替尼及第二代ALK抑制剂耐药的肺癌有效,而且,由于其血脑屏障通透性高,对发生*系统转移的非小*肺癌认可发挥较好的效力。因此,加快推进劳拉替尼(Lorlatinib)上市,对辉瑞来说有着广阔的市场前景,而对于*来说也是一种福音。


近日,为加快推进劳拉替尼(Lorlatinib)的上市及满足未来市场需求,辉瑞开发并报道了劳拉替尼(Lorlatinib)GMP合成工艺。接下来我们一起来看一看工艺开发历程。


劳拉替尼(Lorlatinib)的初始合成路线如图二所示,该路线使用芳基胺化合物2为原料,通过与溴代化合物3耦合得到中间体4,中间体4经过酯的水解后得到羧酸化合物5,脱去Boc保护基后即可得到前体化合物6,最后经过分子内酰胺化反应即可得到劳拉替尼(Lorlatinib)。但研究人员指出,该工艺存在诸多问题,包括:1.第一步反应中会产生化合物2自身耦合副产物;2.第二步反应中会产生氰基水解副产物;3.缺乏固体中间体来进行原料药的质量控制;4.从安全方面考虑,HATU不利于大规模生产;5.合成中需要用到3步硅胶柱层析。


辉瑞肺癌新药劳拉替尼有望近期上市


图二 劳拉替尼(Lorlatinib)初始合成路线


基于以上路线存在的问题,辉瑞公司开发了图三所示劳拉替尼(Lorlatinib)的公斤级生产工艺路线。该工艺改用双Boc保护的芳胺硼酸酯化合物9为原料与化合物3进行耦合得到中间体10,从而成功避免了初始工艺中产生原料自身耦合副产物的情况;脱去Boc保护基后,研究人员使用了TMSOK替代NaOH进行酯基水解,成功避免了氰基水解的问题;而且,研究人员通过对分子内酰胺缩合条件的优化,使该步骤产率从29%提升到了56%。


辉瑞肺癌新药劳拉替尼有望近期上市


图三 劳拉替尼(Lorlatinib)公斤级生产工艺路线


劳拉替尼(Lorlatinib)是一款极具市场潜力的新型肺癌*,其大规模生产工艺的成功开发为未来市场工艺提供了强有力的保障。由于前期*研究取得的优秀数据,以及市场的迫切需求,相信劳拉替尼(Lorlatinib)很快就会通过FDA的上市批准,让我们静待佳音。
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